A.S.S.O.
Associazione a Sostegno degli Studi Oncologici - OdV
La terapia epigenetica: una speranza
di Mirco Fanelli
Nonostante il noto coinvolgimento delle alterazioni genetiche nel fenomeno della trasformazione neoplastica, si sta definendo sempre più chiaramente il ruolo delle alterazioni epigenetiche - come la metilazione del DNA e le modificazioni post-traduzionali istoniche (PTMs) - sin dalle prime fasi dello sviluppo neoplastico. La caratteristica della reversibilità delle modificazioni epigenetiche getta le basi per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche antineoplastiche, note come terapie epigenetiche (o farmaci epigenetici).
Tutto nasce dal presupposto che il cancro non è solo una malattia genetica, caratterizzata da alterazioni della sequenza del DNA di alcuni geni (mutazioni), ma anche una malattia “epigenetica”. Con questo ultimo termine si indicano tutti quei meccanismi che non coinvolgono cambiamenti della sequenza del DNA ma alterazioni della struttura di cui il DNA fa parte (cromatina). Queste modificazioni epigenetiche sono alla base del normale funzionamento delle nostre cellule sane e governano la vita dal suo sviluppo embrionale sino alla maturazione delle cellule nell’adulto. Tuttavia, per motivi ancora poco noti, alcune cellule possono ereditare delle perturbazioni della struttura cromatinica che determinano, a lungo termine, la perdita del controllo dei normali processi biologici.La metilazione del DNA è probabilmente la modificazione epigenetica più caratterizzata e consiste semplicemente nell’aggiunta di un gruppo chimico denominato metile (-CH3) in una posizione precisa della base citosina.
Questo nucleotide è interessato dalla metilazione prevalentemente quando è organizzato in regioni del genoma ricche del dinucleotide CpG (denominate isole CpG o CpG Island).
Queste regioni sono distribuite nel genoma prevalentemente nelle regioni ripetute pericentromeriche e nelle regioni che regolano la trascrizione (il funzionamento) dei geni. Mentre in prossimità dei centromeri la metilazione delle CpG concorre a mantenere la struttura centromerica e donare stabilità al genoma, in prossimità dei promotori genici la metilazione contribuisce al silenziamento genico. Così un gene ipermetilato nel suo promotore tende ad essere trascrizionalmente inattivo e, al contrario, un promotore ipometilato è generalmente associato a trascrizione genica.Ecco come le nostre cellule imparano ad esprimere alcuni geni e reprimerne altri ed ecco come le cellule staminali embrionali sono istruite per svolgere il loro lavoro nell’organismo adulto.Purtroppo, alterazioni dei livelli di metilazione del genoma umano sono state osservate in tutti i tipi di tumore. In particolare sembra che la cellula normale possa progressivamente rendere instabile il proprio genoma a causa della perdita di metilazione delle regioni ripetute pericentromeriche e, nel contempo, cambi la distribuzione della metilazione a livello dei promotori genici. In questo modo la cellula si trova a reprimere l’espressione di tutti quei geni chiamati oncosoppressori (i freni della replicazione cellulare) attraverso la loro ipermetilazione e, viceversa, acquisisca l’espressione anomala dei protoncogeni (gli acceleratori della replicazione cellulare) perdendo la loro metilazione.
Negli ultimi anni sono state identificate e studiate nuove molecole abili ad inibire gli enzimi deputati al trasferimento del gruppo metile sulla base citosina (le DNA metiltransferasi o DNMTs). Attraverso meccanismi abbastanza complessi, queste molecole sembrano in grado di ridurre la ipermetilazione dei geni oncosoppressori e ristabilirne quindi l’espressione, Così facendo, la cellula neoplastica riacquisisce la capacità di rallentare la propria proliferazione fino ad arrestarsi. Inoltre, gli inibitori della metilazione sono anche in grado d’indurre il suicidio cellulare (tipo di morte noto con il nome di “apoptosi” o “morte cellulare programmata”).Molte di queste nuove strategie demetilanti per la cura del cancro sono attualmente in fase di studio clinico e l’intero mondo scientifico conta di rendere disponibili presto nuove armi da utilizzare per arginare questa malattia.
Mirco Fanelli
Molecular Pathology Lab. "PaoLa" - link -
(Università degli Studi di Urbino "Carlo Bo")
Per chi studia: i meccanismi alla base dell’azione dei farmaci demetilanti sono stati discussi in una review pubblicata sulla rivista internazionale - Genes & Cancer.